Dr. Ádám Zsolt
Addikciók terhességben: az esetleges teratogén hatás megítélése
A modern társadalmakban alapvető elvárás - de már a prehistorikus időkből is ismert jelenség - a terhes nők fokozott védelme, óvása minden káros, vagy károsnak vélt hatástól. Napjainkban a védelem alapvetően két területen szükséges: a környezeti, foglalkozási ártalmak, illetve a medicinális, döntően gyógyszeres behatások (de ide tartoznak a sugárzások is) megítélése terén. 1961-ig, a híres Contergan (thalidomid) botrányig a teratológia történelme döntően a környezeti hatások, valamint egyes fertőzések (Gregg: rubeola szindróma, 1941) megfigyeléséről szól, bár vannak már korai leírások egyes gyógyszerek magzati rendellenességet okozó hatásáról (alkiláló ágensek, aminopterin stb.), a gyógyszer teratológia lendületes fejlődését a Contergan-tragédia indította el.
A terhesség alatti gyógyszeres terápia az orvostudomány Szkülla és Kharibdisz kérdésének tekinthető. A méhen belül fejlődő új élet óvása minden potenciális ártalomtól jogosan elvárható, ugyanakkor a szakmai és laikus közvéleményben egyaránt megtelepedett túlzó félelem és bizonyítékokkal nem alátámasztott kockázat alapvetően torz szemlélethez vezetett. Az utóbbi évek bizonyítékokon alapuló orvoslásának egyik forradalmi területe a terhesség alatti potenciális gyógyszer ártalom mértékének pontosítása.
Napjainkban szinte egyetlen új gyógyszerkészítmény terhességi alkalmazását sem tesztelik a piaci forgalmazás stádiuma előtt. Az állatkísérletek nyújtotta adatok csak megfelelő fenntartásokkal fogadhatók és értékelhetők, a teratológiai eddigi legnagyobb „eseményét” jelentő Contergan-botrány épp ezen állatkísérletek hiányosságait tárta a nyilvánosság elé. A gyógyszergyárak részéről ezt követően tehát érthetővé vált a túlzott óvatosság alkalmazása, mely napjainkra már gyakorlatilag bármilyen készítmény esetén a gyógyszerleiratban feltüntetett „terhesség alatti alkalmazása csak az előny kockázat alapos mérlegelésével javasolt” kitételben jelenik meg. A defenzív magatartás ezen megnyilvánulása a gyakorló orvos feladatát azonban semmiben nem könnyíti meg, hiszen ez a kitétel minden gyógyszerrendelés esetén alapigazság, az indokolatlan gyógyszeres terápia elkerülésének mérföldköve. A kezelés szükségessége, a beteg állapotának romlása a terápia elmaradása kapcsán, illetve a gyógyszeres kezelés által jelentett kockázat közti kényes egyensúlyozás jelenti a hajózó nehéz haladását a két veszélyes szikla között. Tovább nehezíti a gyakorló orvosok helyzetét az a tény, hogy a már forgalomban lévő gyógyszerek esetleges teratogén hatását illetően is igen nagy bizonytalanság figyelhető meg a tudományos irodalomban. A már említett mitológiai két tűz közti bizonytalanság tehát egyfelől az egyes készítmények biztonságosságát, másfelől a gyakorta csak egy-egy esetre vonatkoztatott esetismertetés kapcsán vélt ártalmasságát is jelentheti. Különösen nehéz a teratológiai kockázat megítélése gyógyszer, vagy egyéb szer addikciója
20
esetén: az adott készítmény okozta függőség csak egy eleme az egész perinatalis pathológiának. A kimenetel szempontjából mindenképpen kiemelkedő fontosságú az egyén életviteli szélsőségeinek esetleges káros vonatkozása, a következményes hatások (étrend, vitaminbevitel, másodlagos betegségek stb.) egyidejű figyelembevételével.
Mindezen bizonytalansági tényezőket figyelembe véve jogosan feltételezhetnénk, hogy a terhesség alatti gyógyszeres kezelés - épp a túlzó óvatosságnak köszönhetően – elhanyagolható jelentőségű kérdés. Feltételezésünk azonban azonnal összeomlik, ha tényszerűen a számadatokat vizsgáljuk. Általánosságban igaz, hogy a terhesség első és második trimeszterében a terhesek szignifikánsan több gyógyszert fogyasztanak, mint terhességük előtt. Ez a tény akkor is igaz, ha a terhesség során szinte rutinszerűen alkalmazott vitamin- és ásványi anyag pótlást szolgáló készítményeket nem vesszük figyelembe. A helyzet a vény nélkül kapható gyógyszerek listájának bővülésével egyre romló tendenciát mutat. A kérdés tehát a terhesek jelentős hányadát érinti, hiszen jogosan feltételezhető, hogy az ismert számadatokon túl a terhesek még nagyobb hányada vesz igénybe terhessége során indokoltan, vagy indokolatlanul gyógyszeres kezelést.
Az addiktív megbetegedésekben szenvedő betegek terhességvállalása az elmúlt időszakban jelentős változáson ment keresztül. Bár az esetek döntő részében nem tervezett terhességekről van szó, az addikciók kezelésének sikeressége a tervezett terhességek emelkedő részarányát eredményezte. Az ebbe a csoportba tartozó nők részéről jelentkező terhességi igény korábban orvosi részről rendszerint elutasításra talált. Ennek hátterében a pszichés állapot szülői szereppel történő inkompatibilitásán túl, jelentős részben az addiktív szerek lehetséges magzatkárosító hatásától való félelem. A pszichiátriai kezelések eredményességének javulása, a társadalomba történő újra beilleszkedés elősegítésének eredményessége azonban elvezetett ahhoz a ponthoz, ahol a fókuszba már döntően az addiktív szer potenciális teratogén hatása került.
A megszületéskor már észlelhető fejlődési rendellenességek populációs gyakorisága világszerte kb. 3% (ez az úgynevezett genetikai háttér kockázat), mely érték 5 éves korig vizsgálva 4.5-5.0% körüli. A veleszületett rendellenességek etiológiája az esetek mintegy 55%-ban ismeretlen. Jelen tudásunk alapján a teratogén noxa okozta rendellenességek az összes congenitalis anomália (veleszületett rendellenesség) mintegy 1-2%-át jelentik, etiológiai jelentőségük tehát alacsonynak tekinthető, ugyanakkor az ártalmas noxák kiküszöbölésével ebben a rendellenesség csoportban valósulhatna meg egyedül a valódi primer prevenció.
Annak meghatározásában, hogy egy adott vegyület potenciálisan teratogén hatással bír a teratológia három alaptézise nyújt segítséget: fogékony faj, fogékony fejlődési stádiumában a kritikus dózis felett alkalmazott kezelés esetén várható teratogén ártalom kialakulása (Karnofsky szabály, 1965).
A legtöbb alkalmazásban lévő gyógyszer esetleges teratogén hatását állatkísérleteken ellenőrzik a gyakorlati bevezetés előtt. Az addiktív szerek jelentős hányadánál áll rendelkezésünkre állatkísérletes adat az esetleges magzatkárosító
21
hatás tekintetében. E káros hatás felismerésére leggyakrabban rágcsálókat (fertilitás, veleszületett rendellenességek, születési súly változása, magatartás teratológia vizsgálata), nyulakat (veleszületett rendellenességek kialakulása), birkákat (uterinalis keringés, cardiovascularis hatás vizsgálata) alkalmaznak, de az eredmények csak a megfelelő korlátok között interpretálhatók humán vonatkozásokat illetően.
Az egyes állatfajok igen eltérő módon reagálhatnak egyes ágensekre: a különbség megjelenhet a teratológiai hatás teljes hiányában, az okozott rendellenesség súlyosságának, gyakoriságának különbözőségében, illetve teljesen eltérő abnormalitások megjelenésében. Az eltérések részben magyarázhatók a fajok eltérő lepényszerkezetével, a gestatio (terhesség) hosszának különbözőségével, de a fogékonyság genetikai háttere is jelentősnek látszik. Az egyes fajok közti eltérések ismerete az állatkísérletek szempontjából lényeges: célunk egy a humán kockázat megítélésére alkalmas modell - faj kiválasztása.
Az intrauterin élet teratológiai értelemben vett fogékony – kritikus – periódusainak meghatározása a gyakorlat szempontjából az egyik legfontosabb kulcskérdésnek tekinthető. A fogamzástól az implantatióig terjedő kb. 2 hét teratológiai értelemben biztonságosnak tekinthető, ebben a preimplantatiós stádiumban a „minden vagy semmi” törvényszerűsége jut érvényre. A preembryót ebben a szakaszban érő ártalmas noxa vagy annak teljes pusztulását okozza, és korai, szubklinikai spontán vetélést eredményez, vagy akár egy totipotens blastomerből történő teljes regeneráció következik be, de congenitalis anomália kialakulása ebben a fejlődési stádiumban nem várható. A beágyazódást követően (post conceptionem a 2. héttől) az embrionális periódus (10. hétig post conceptionem, 12. hétig post menstruationem) az organogenesis időszakaként gyakorlatilag végig kritikusnak tekinthető, a legkritikusabb időszak azonban a 20-55. fogamzást követő nap. Az egyes szervek, szervrendszerek fejlődési intenzitása az organogenesis során eltérő lehet, de általánosságban elfogadható, és a gyakorlat szempontjából kielégítő egységesen kritikus időszakról beszélni a teljes organogenesis alatt. A terhesség 12. hetétől (post menstruationem) a fetalis időszakban az organogenesis lényegében befejeződik, a központi idegrendszer minőségi változásain kívül a fejlődést döntően a mennyiségi – növekedési – változások uralják. Teratológiai értelemben ez az időszak már lényegesen kisebb jelentőségű, bár a még kvalitatív változásokon átmenő központi idegrendszert érő behatások jelentősége nehezen felmérhető, veleszületett rendellenességek kialakulása ebben az időszakban már nem várható. Az úgynevezett magatartás teratológia egyik „célterülete” ez az időszak: a központi idegrendszer károsodásai ekkor már nem organicus laesióban nyilvánulnak meg, viszont funkcionális eltérések eredhetnek az idegrendszert érő károsító hatás következtében.
A kritikus időszak meghatározása a gyakorlatban egy újabb nagy dilemmát vet fel. A legtöbb terhes terhességét jobb esetben a vérzéskimaradást követő egy- két héten belül ismeri fel, azaz az 5-6. post menstruatio nem terhességi héten. A terhesség felismerése többnyire tehát lényegében már a kritikus időszakra tehető. Értelemszerűen a koraterhességi embryonalis ártalmak kivédése
22
csak a preconceptionalis gondozás szemléletének elterjedésétől várható. A praeconceptionalis gondozás/gondoskodás azonban felelős szülői magatartást feltételez, mely alapvetően nem jellemző a súlyos addiktív betegségben szenvedő betegekre.
A teratogén hatás kialakulásának dózis függősége egy küszöbmodellel magyarázható. Teratogén ártalom nem jön létre egy adott dózis küszöb eléréséig (no observable effect level), ellentétben a stochasticus dózisfüggőséget mutató carcinogenesistől, ahol a hatás a dózis függvénye: a dózis csökkentésével a carcinogén kockázat csökken ugyan, de elméletileg nem szűnik meg.
A toxikológia alapja a toxikus (teratogén) hatás dózisfüggősége. Az eltérő mennyiségű noxa megjelenési formái:
1. Nincs észlelhető hatás (teratológiai küszöb alatti hatások)
2. Funkcionális deficit (bizonytalan, nehezen megítélhető)
3. Az embryonális, majd fetális növekedés lassulása, retardatio
4. Malformatiók kialakulása
5. A fejlődő szervezet halála
A teratológiai hatás időtartama szintén fontos a hatás kialakulásában. Az egyszeri, a kritikus időszakban ható dózis (single dose) teratológiai kockázata a vizsgálatok alapján magasabb, mint a kritikus időszak körül tartósan alkalmazott gyógyszerek hatása. A jelenség magyarázatát a máj mikroszomális enzimrendszerének indukciója, a kialakuló gyorsabb gyógyszer metabolizmus szolgáltathatja. Magasabbateratológiaikockázatakritikusidőszakkörülpulzatilisen alkalmazott gyógyszerelés esetén is. Több, egyenként nem teratogén gyógyszer egyidejű alkalmazása esetén a synergismus, vagy potencírozó együtthatás következtében teratogén gyógyszerkombináció jöhet létre. A potenciálisan károsabb noxa-beviteli sémák (pulzatilis nagyobb dózisú bevitel, több készítmény együttes alkalmazása) gyakorta jellemzők addiktív betegek viselkedésére.
A teratogén hatás megítélése a humán kutatásokban számos nehézségbe ütközik. Az állatkísérletek adatai extrapolálásával a humán kockázat becslése gyakran pontatlan, a fajok közti különbözőségek teljes kiküszöbölése nehezen, vagy egyáltalán nem megoldható feladat. A humán adatok - egyes szomorú tapasztalatokat kivéve (lásd a Contergan-tragédiát!) - döntően esetismertetések, retrospektív felmérések, pontatlan dózis/expositiós idő meghatározással, komoly tudományos következtetések levonását nem teszik lehetővé. Megfigyeléseink, adataink döntően a minél szélesebb körű gyógyszerhatás nyomonkövetésből, esetismertetések alapos tanulmányozásából, teratológiai figyelőszolgálatokon keresztül születnek.
Az egyes addiktív szerek lehetséges embryonalis/magzati hatásai
Kokain. A kokain praesynapticus neurotransmitter felvétel gátló, ennek megfelelően komoly adrenerg stimulációt jelent a szervezetben. Transplacentaris egyszerű diffúzióval átjut a lepényen – ez a jellegzetesség egyébként a legtöbb addiktív szer esetében igaznak tekinthető. Komoly vasoconstrictiv hatása van,
23
mely indirekt magzati hatásként az anyai vasoconctrictio révén hypertensiot, romló uteroplacentaris perfusiot eredményez; direkt magzati hatása pedig a fejlődő embryo/magzat ereiben létrehozott vasoconstrictio révén vascularis disruptio (másodlagos destrukció) lehet.
Egyes megfigyelések szerint az urogenitalis anomáliák, valamint a szívfejlődési rendellenességek gyakorisága szignifikánsan emelkedik, valamint a lepényleválás kockázata is ötszörösére nő terhesség alatti kokainhasználat esetén. Emellett a kokain súlyos perinatális hatásokkal bír: kokainhasználók esetében szignifikánsan rövidebb a terhesség, a születési súly és a fejkörfogat szignifikánsan kisebb, lényegesen gyakrabban fordul elő 1500 gramm alatti születési súly, valamint gyakoribb a koraszülés aránya, a neonatális intenzív centrumban való ellátás szükségessége is közel duplája a kokaint nem fogyasztókhoz képest.
Amfetamin. Az amfetamin szintén egy sympathomimetikus központi idegrendszeri stimuláns. Az anyai hatások tekintetében annyiban hasonló az előbb említett kokainhoz, hogy hypertensioval, proteinuriával, eclamptiform görcsrohamokkal járhat az alkalmazása. Magzati következmények között elsősorban az intrauterin retardatio, az intrauterin elhalás és a lepényleválás magas kockázata említendő. Egyes eredmények szerint valamelyest emelkedik a szívfejlődési rendellenességek, az ajakhasadék és a biliaris atresia gyakorisága amfetamin terhességi alkalmazása során. Ugyanakkor több tanulmány szerint a fejlődési rendellenességek aránya nem változott szignifikánsan, viszont a perinatális szövődmények minden esetben gyakoribbak voltak az amfetamint használók csoportjában.
LSD. Az LSD-ről már a ’70-es években feltételezték, hogy használatával a chromosoma törések kockázata emelkedik. Teratogén hatás nem tűnik valószínűnek. Bár alkalmazása során emelkedett spontán vetélési kockázatot figyeltek meg, de a spontán vetélés egy rendkívül multikauzális, multifaktoriális állapot, mely kialakulásában az életviteli tényezők szerepe jelentős fontosságú, így nehéz meghatározni az LSD specifikus szerepét a kockázat növekedésében.
Opiát származékok (heroin, morphine, phentanyl, meperidin). Opiát származékok (heroin, morphine, phentanyl, meperidin) esetében az indirekt magzati hatások jelentősége számottevő (malnutritio, fertőzések kialakulása stb.). Direkt magzati hatásként intrauterin retardatio, magzati distress jelentkezhet. Postnatálisan súlyos neonatális megvonási tünetek léphetnek fel, mely gyakorta komoly intenzív újszülött ellátást igényel.
A legtöbb tanulmány nem számol be szignifikánsan magasabb fejlődési rendellenesség arányról opiátok tekintetében, teratogén hatás az eddigi adatak alapján nem látszik valószínűnek. Az addikciók terápiájában gyakorta alkalmazott methadon nagy dózisú alkalmazása mellett nagyobb eséllyel fordulhat elő macrosomia, macrocephalia, ugyanakkor fejlődési rendellenesség magasabb előfordulási gyakoriságát nem figyelték meg a kezelt terhesek között.
Barbiturátok (phenobarbital, hexabarbital). A barbiturátok (phenobarbital,
24
hexabarbital) nagy dózisú alkalmazása állatkísérletekben végtagfejlődési rendellenességekhez, valamint a csontrendszer fejlődési anomáliáinak gyakoribb kialakulásához vezetett.
Humán vonatkozásban ellentmondóak az adatok, de jelenleg az elfogadott teratológiai álláspont szerint a barbiturátok fejlődési rendellenességet igazolhatóan nem okoznak; ugyanakkor a III. trimeszterben való alkalmazásuk az újszülött vérzékenységét, valamint methaemoglobinaemiáját okozhatja.
Marihuána. A marihuána alkalmazása gyakorta egyéb addikciókkal is társul (alkohol, nikotin). Használata csökkent lepényi keringéshez, ezáltal méhen belüli sorvadáshoz vezethet. Több tanulmány igazolta, hogy tartós terhesség alatti alkalmazása esetén az újszülött kognitív fejlődésének lelassulása, az immunrendszer működésének supressioja várható.
Bár a legtöbb vizsgálat szerint a veleszületett rendellenességek incidenciája nem tűnik magasabbnak, azonban egyes kutatók a magzati alkohol szindrómához hasonló kórkép gyakoribb előfordulását figyelték meg marihuána terhesség alatti alkalmazása esetén.
Alkoholizmus. A jelentős mennyiségű alkohol fogyasztás magzati káros hatásáról egyértelmű klinikai adatok állnak rendelkezésünkre. Az alkohol okozta fejlődési rendellenesség tünetegyüttes markáns, jól felismerhető, súlyos betegség képében jelenik meg. Magzati alkohol szindróma esetén a szemek viszonylag távol helyezkednek el egymástól (hypertelorizmus), köztük egy széles orrnyereg figyelhető meg, a szemrés rövid és kissé lefelé görbülő. Microcephalia, maxilla hypoplasia, illetve az újszülött psychomotoros fejlődésének lelassulása jellemzi.
A magzati alkohol szindrómához hasonló a Toluene szindróma (FSS, fetal solvent syndrome, magzati oldószer szindróma), melyre cerebellaris és corticalis atrophia, microcephalia, alacsonyan ülő fülek és lapos orrnyereg jellemző. Postnatálisan hyperactivitas, cerebellaris dysfunctio, fejlődési lemaradás kísérheti a kórképet.
A dohányzás klasszikusan nem teratológiai kérdés. A nikotin és a cigaretta egyéb égéstermékei kis születési súlyt, méhen belüli sorvadást, lepény rendellenességeket, illetve emelkedett perinatális mortalitást okozhatnak. Léteznek ugyanakkor tanulmányok, amelyek az ajak- és szájpadhasadék gyakoribbá válását közlik - markáns dózis-dependencia mellett – dohányzó terhesek esetében.
Összegzés
Drogfogyasztás esetén a magzati kockázat csak elhanyagolható mértékben tulajdonítható az adott készítmény teratogén hatásainak. Az abusus perinatális direkt és indirekt káros hatása az esetek döntő többségében nem fejlődési rendellenességek létrehozása formájában jelentkezik. Ezen esetek igazi veszélyét a teratogén kockázatot jelentősen meghaladó mértékű perinatális szövődmények
25
jelentik. A praeconceptionális gondoskodás elveinek maradéktalan alkalmazása lenne a primer prevenció megvalósításának egyetlen hatékony eszköze ezekben az esetekben.
Irodalom
1. Kuczkowski KM. The effect of drug abuse in pregnancy. Curr Opin Obstet Gynecol 2007; 19: 578-585.
2. Rayburn WF, Bogenschutz MP. Pharmacotherapy for pregnant women with addiction. Am J Obstet Gynecol 2004; 191: 1885-1897.
3. Bateman DA, Ng SK, Hansen CA, Heagarty MC. The effects of intrauterine cocaine exposure in newborns Am J Publ Health 1993; 83: 190-193.
4. Fisher B, Rose NC, Carey JC. Principles and practice of teratology for the obstetrician. Clin Obstet Gynecol 2008; 1: 106-118.
5. Nava-Ocampo AA, Koren G. Human teratogens and evidence based teratogen risk counseling: the Motherisk approach. Clin Obstet Gynecol 2007; 1: 123-131.
Nincsenek megjegyzések:
Megjegyzés küldése